## 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变（如LDLR基因）引起的遗传性疾病。患者从出生之日起便暴露在极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平下，导致早期动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生。仅依赖LDL-C的水平来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体存在困难。此外，FH的临床诊断依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测的普及率较低，且在某些患者（如LDL-C在190-220 mg/dL之间）中存在漏诊的风险。因此，迫切需要一种更高效的生物标志物来辅助诊断。

FH患者分为遗传确诊组（genFH，n=114）和临床诊断组（clinfH，n=22），这些患者来自意大利、俄罗斯等地的脂质门诊。对照组包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

## Olink蛋白组学关键作用标志物筛选

在筛选过程中，从264种蛋白中迅速锁定了FGF-5，其NPX值在FH患者中显示出超过两倍的差异（log2FC1，P<0.0001），且ROC曲线的AUC达到0.99。同时，验证机器学习模型的结果将Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5为主要预测因子，其重要性评分最高，且排除了其他蛋白（如BMP-6、CASP-8）的干扰。在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，Olink检测的FGF-5表达趋势一致，为后续的ELISA验证打下了基础。

## 亮点结果

FGF-5在FH患者中显著升高。与基因诊断的高胆固醇血症患者组（genFH）与对照组相比，genFH组中的血浆FGF-5水平（NPX值）几乎是对照组的两倍（log2倍数变化1，P<0.0001）；ROC曲线下面积（AUC）达到0.999（95% CI: 0.989-1.000），特异性和敏感性接近完美。在独立验证队列（俄罗斯），结果一致（AUC=1.000）。

FGF-5在与LDL-C相匹配的genFH与HC之间仍能显著区分（AUC=0.969）。此外，机器学习模型还识别出其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中表现为一致显著的标志物。

## 生物学意义与机制探讨

FGF-5参与细胞增殖和分化的调控，与FGFR受体结合后可激活MAPK、Ras等信号通路，可能与FH患者的白细胞端粒缩短和心血管重塑相关。在临床应用方面，该方法可以补充DLCNS的不足，FGF-5能够辅助识别LDL-C水平中等升高但DLCNS评分低的FH患者。此外，在资源有限的地区，作为替代遗传检测方案，FGF-5检测可作为FH筛查的一线工具。

## 结论

本研究通过Olink血浆蛋白组学和机器学习方法发现FGF-5是一种有前途的FH诊断生物标志物。FGF-5能够高效地区分FH患者（包括基因证实和临床诊断的病例）与健康个体，为FH的早期诊断和管理提供了新思路。未来需要进一步研究验证FGF-5的临床应用价值，包括开发多标志物联合评分（如FGF-5+炎症蛋白）以提升诊断效能，探讨FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制，并推动FGF-5检测的临床转化，以弥补遗传检测的不足。不过，本研究也存在一定的局限性，样本量较小，需在更大规模的队列中进行验证，同时研究应扩展至其他种族。最后，FGF-5在FH中的具体作用机制尚需深入研究。

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